MİGREN VE İNME
Yrd.Doç.Dr.Vildan Altunayoğlu ÇAKMAK,Prof.Dr.Mehmet Özmenoğlu
Migren sadece baş ağrısı değil sistemik bulgu ve özellikleri taşıyan kompleks nörolojik bir rahatsızlıktır. Özellikle kadınlarda daha sık görülmesi (K/E:2-3/1), doğurganlık periyodunda sıklığının artması yapılan pek çok araştırmada kanıtlanmıştır (1). İlk kez 1988’de (2) “International Headache Society (IHS)” tarafında primer baş ağrıları başlığı altında sınıflandırılmış ve tanı kriterleri belirlenmiştir. Bu sınıflandırılma en son 2013 yılında (3) yine aynı topluluk tarafından güncelleştirilerek alt grup hastalıkları yeniden belirlenmiştir (Tablo-1). Aurasız migren tek taraflı, şiddetli, zonklayıcı baş ağrısı atakları ve buna eşlik edebilen gastrointetinal ve otonomik bulgular ile
karakterizedir. Vakaların üçte birinde migren ağrısının hemen öncesinde başlayan aura olarak adlandırılan geçici fokal nörolojik bulgular tabloya eşlik edebilmektedir (4). Migren genellikle kalıcı hasar vermeyen, iyi huylu bir kliniğe sahip olmakla birlikte, nadiren inme gibi ciddi komplikasyonlar ile sonuçlanabilmektedir (3, Tablo-2) .
MİGREN VE İNME İLİŞKİSİNİN KLİNİK YANSIMALARI
Migren ve inme ilişkisi nörolojinin oldukça ilgi çekici ve açıklanması zor konularından biridir. Bu ilişki çok uzun zamandan beri klinik olarak gözlemlense de nedensel bağlantıları ve etkileşimleri halen kesin olarak belirlenememiştir. Literatür incelendiğinde, migren ve inme ilişkisini ilk gözlemleyen kişi olarak Charcot Féré’ye rastlanmaktadır. 1881 yılında muhtemelen oftalmik migren benzeri bir atak geçiren bir hastada bulguların skel olarak kaldığını belirtmiştir (5). 1988’de İHS baş ağrısı sınıflandırılmasından sonra konu ile ilgili vaka ve klinik çalışma sayısı artmış ve geniş populasyonlara dayalı epidemiolojik çalışmalar yapılmıştır.
Yapılacak çalışmalardan elde edilen sonuçların daha anlamlı olması amacı ile 1994’de Welch KMA tarafından migrenle inmenin olası beraberlikleri kategorize edilerek tanımlamış ve migren ile inme beraberliği için 4 olasılık öngörmüştür (6) (Tablo-3). Birinci olasılık migren ve inmenin beraber bulunmasıdır. Bu grup migren hastalarında tipik migren atağından farklı bir zamanda, başka bir nedenle ya da belirlenemeyen bir nedenle serebral infarkt geçirme durumu mevcuttur. İkinci olasılık ise migren klinik özellikleri taşıyan inmenin gelişmedir. Bu grup hastalarda migren patogenezine bağlı olmayan yapısal bir lezyon migren atağına benzer klinik özellik gösterir. Bu olasılık içinde; şayet santral siniri sitemine ait bir lezyon yada damarsal anomali tipik auralı migren ataklarına neden oluyorsa “semptomatik migren”, her hangi bir nedenle olan inme migren kliniğine benzer belirtiler geliştiriyorsa “migren taklitçisi” olarak tanımlanmıştır. Üçüncü olasılık migrenin tetiklediği inmedir. Tipik migren atağı sırasında, daha önceki ataklardaki aura bulgularının düzelmeyip nörolojik defisitin gelişmesidir. Hastada inme için risk faktörü olsa bile imnenin diğer nedenleri ekarte edilmiş olmalıdır. Sadece bu grup IHS sınıflandırılmasındaki “migrene bağlı enfarkt” tanımlamasına uymaktadır. Dördüncü olasılık kesin olmayan ilişkidir. Birçok migrenle ilişkili inme kesin olarak sınıflandırılmamaktadır. Örneğin; İHS kriterlerine göre aurasız migrenli bir hastada atak sırasında gelişebilecek bir inme migrenöz infarkt olarak sınıflandırılamaz. Benzer şekilde migren tedavisi ile ilişkili inme de bu gün için sınıflandırılamamaktadır.
Bu gruplandırma içinde en sık gözlenen birinci grup olup son yılda risk belirlemeye ve epidemiyolojiye yönelik yapılan çalışmalarda kullanılan popülasyon bu grubu kapsamaktadır. Yakın zamanda konuyla ilgili çalışmaların sonuçlarını toparlayan iki meta-analiz yayınlanmıştır (7, 8). Spector JT ve ark.’larına ait meta-analizde, migren hastalarında migren olmayanlara göre iskemik inmen riskinin 2 kat arttığı, bu risk artış oranının auralı migrende 2.5, aurasız migrende 1.3 olduğu, fakat migren tipleri arasındaki farkın anlamlı olmadığı bildirildi (7). Schu¨rks M ve ark.’larının meta-analizinde ise, migren hastalarında migren olmayanlara göre iskemik inmen riskinin 1.7 kat arttığı, risk oranının auralı migrende 2.2, aurasız migrende 1.2 olarak, auralı migrende anlamlı olarak daha yüksek olduğu saptandı (8). Bu meta-analizde ayrıca iskemik inme riskinin, kadın migren hastalarında 2.0, erkek migren hastalarında 1.4, 45 yaş altında olan hastalarda 2.7, şayet hasta kadın ve 45 yaşında altında ise 3.7, doğum kontrol hapı kullananlarda 7, sigara içenlerde 9 kat artığı ortaya kondu.
Migren hasalarında iskemik inme dışındaki inme çeşitleri ile ilgili çalışma sayısı iskemik inme kadar fazla değildir. Geçici iskemik atak (GİA) ve auralı migren klinik olarak bir birini taklit edebilen iki tablodur. Aksini gösteren çalışmalar olmakla birlikte, meta-analizler, genel olarak migren hastalarında GİA riskinin 2.3 kat arttığını göstermektedir (8, 9). Hemorajik inme ile migren ilişkisini araştıran çalışmaların sonuçları ise oldukça çelişkilidir (9). Schu¨rks M ve ark.’larının meta-analizinde migren hastalarında migren olmayanlara göre hemorjik inme risk oranının 1.1 olup, riskin artmadığı saptanmışsa da, yakın bir zamanda Sacco S ve ark.’larının sadece hemorrajik inme ve migren ilişkisini araştırdıkları meta analizde, tüm migren hastalarında hemorajik inme risk oranını 1.5 olduğunu ve migren olmayanlara göre istatiksel olarak anlamlı olarak arttığını saptamışlardır (8,10). Ayrıca hemorajik inme riski açısında migren tipi arasında fark olmadığı saptamışlar fakat meta-analize dahil edilen çalışmaların her birinin farklı tipte hemorajik inmeli hastaları kapsamasın nedeniyle kanama tipi ile migren ilişkisi araştırılamamıştır.
Migren ve inmenin önemli birlikteliklerinden biri de migren komplikasyonu olan migrene bağlı enfarkttır. Migrene bağlı enfarkt tüm iskemik inme olaylarının 0.5-1% genç inme olgularının ise 10-15%’ini kapsamaktadır (11,12). Fakat bu oranların gerçeği yansıtıp yansıtmadığı çelişkilidir. Çünkü birçok vakada inme sırasındaki ağrı özellikleri iyi değerlendirilememektedir. Ayrıca çalışmalarda bütün vakalar inmenin diğer olası nedenleri açısından benzer olamayan tanı tetkikleri ile araştırılmıştır. Yaptığımız literatür taramasında son yıllara ait konuya açıklık getirecek nitelikte bir çalışmanın olmaması da migrene bağlı enfarkt vakalarını tespit etmenin zorluğuna bir kanıt olabilir. Bununla birlikte literatüre sunulan migrene bağlı enfarkt tanı kriterlerini doldurmayan fakat migren ile ilişkili gözüken birçok inme vakaları ile konu güncelliğini korumaktadır (5,13).
Migren ile ilgili diğer bir güncel bir konu migren hastalarında klinik olarak sessiz seyreden beyaz cevherde anormalliklerinin (BCA) ve enfarkt benzeri lezyonların (EBL) artmış olarak tespit edilmesidir. Beyaz cevher anormalliklerinin özelikle derin beyaz cevherde, enfakt benzeri lezyonların ise daha çok posterior sirkulayon alanlarına yerleşik olduğu gözlenmektedir (14). Çalışmalar migren hastalarında kontrollere göre BCA için 4 kat, EBL için 13 kat artmış risk olduğunu bildirmekle birlikte bu lezyonların pathogenezi ve klinik önemi henüz kesin olarak bilinmemektedir (14,15).
MİGREN VE İSKEMİK İNME ARASINDA NEDENSEL İLİŞKİNİN MEKANİZMALARI
Migren ve inmenin nedensel ilişkisi henüz iyi anlaşılamamış bir konudur. Var olan hipotezlerin çokluğu, mekanizmanın karmaşık ve çok faktörlü olabileceğini göstermektedir . Hipotezlerin bir kısmı doğrudan migrenin patofizyolojisine bağlı mekanizmaları içermekle birlikte migren ve inmenin ortak risk faktörlere bağlı ilişkili olabileceğini idea eden hipotezlerde bulunmaktadır (16).
Migren patofizyolojisi, Leaõ’nun ilerleyen kortikal depresyon ve Wolf’un vasküler teorieleri üzerinde şekillenen, nöronal aktivasyon, nöroinflamasyaon, hemodinamik ve vasküler değişikleri kapsamaktadır (17,18). Beynin arka kesiminden başlayan ve yayılan kortikal depresyona, başlangıçta serebral kan akımında azalma (oligemi), sonrasında ise vasodilatasyona eşlik etmektedir. Değişen serebral kan akımı ile birlikte nöronal aktivasyon, nöropeptid (calcitonin gene-related peptide, bradikinin), nörotransmiter (5-HT) ve inflamatuar mediatörlerin salınımına ve trigeminal vasküler sistemin uyarılmasına neden olmaktadır. Gelişen inflamatuar yanıtın trigeminal sinir uçlarını hassaslaştırması ile normal uyaranlara ağrı duyusu geliştiği düşünülmektedir (19,20). Aura döneminde meydana gelen oligemi dönemi serebral perfüzyonda azalma ile sonuçlanabilse de iskemik sınıra gelecek kadar azalma meydana gelebileceğine dair kanıt yoktur. Bununla birlikte, yaygın kortikal depresyon ile nöronal metabolizmanın artması, oligemi sırasındaki azalan kan akımının bu metabolik ihtiyaç karşısında yetersiz kalması ve bozulmuş kan beyin bariyeri nedeni ile dolaşımdaki proinflamatuar mediatörlerin santral sinir sitemine geçmesi gibi faktörlerin iskemik sürece katkıda bulunabileceği hipotezi ileri sürülmektdir (21). Migren atağı sırasında nöroinflamatuar yanıt ile birlikte trombosit aggregasyonundaki artış ve pıhtılaşma sisteminde aktivasyon, serotonine ve diğer vazoaktif maddelere bağlı aşırı vasokonstriksiyon, iskemik sürece katkıda bulunabilen diğer faktörlerdir (20,22).
Yukarda belirtilen mekanizmalar her ne kadar migren ile iskemin inme arasında neden sonuç ilişki kurmaya yöneliktir ve ileri sürülen mekanizmalar sadece migrene bağlı enfarkt vakaları ile sınırlıdır. Oysa migrene bağlı enfarkt, IHS’nin sıkı tanı kriterleri nedeni ile giderek daha az teşhis edilmektedir. Migren hastalarında inmenin sıklıkla ataklar dışında gelişmesi migren patofizyolojisi dışında nedenlerin de inme gelişiminde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Bir çalışmada migren ve hipertansiyonun beraberliğinin inme riskini artırdığı bildirilmiştir (23). Ayrıca migrenli bayan hastalarda oral kontroseptif kullanımı ve sigara alışkanlığı iskemik inme riskini artırdığı da bilinmektedir. Yapılan çalışmalarda, patent foramen ovale (PFO) ve atrial septal anevrizma auralı migrenli hastalarda normal populasyona göre daha sık olduğu ve iskemik inme riskini arttırdığı bildirilmiştir (24). Bu anomalilere bağlı kan akımı değişikliklerinin ve artmış serebral emboli riskinin migrenli hastalarda iskemik inme gelişimine katkıda bulunabileceği düşünülmektedir.
Klinik ve deneysel çalışmalar akut fokal serebral iskeminin migren benzeri klinik bulgu verebileceğini ve inme sonrasında tekrarlayan migren atakları (semptomatik migren) olabileceğini göstermektedir (4). Bu tür iskeminin tetiklediği migren atakları embolik ve trombotik inmelerden daha çok karotid stenozu ve disseksiyonu sonrası bildirilmiştir (25). Karotid arter diseksiyonu “migren taklitçisine” için iyi bir örnektir. Arterio-venous malformasyonlar ve daha nadir olarak anevrizma ve doliektatik arterler, migren tipi baş ağrısı kliniği ile seyreden vasküler lezyonlardandır (26). Beyindeki ağrıya hassas damarlar, intrakranial internal karatid arter, orta serebral arter, anterior serebral arterin başlangıçı, basillar arterin başlangıçı (superior serebellar arterler dahil), ve vertebral arterleri (posterior inferior serebellar arterler dahil) içerir (26). Bu arterlerde iskemi durumunda damar duvarının direk stimulasyonu, damarı tıkayan her hangi bir nedenin çevredeki nosiseptörleri uyarması yada iskemiye sekonder kortikal nöronal depolarizasyon trigemino-vasküler sitemi aktive ederek semptomatik migrene neden olabilir.
Migren ve inme klinik olarak bazı genetik nörolojik hatalıklarda beraber bulunabilmektedirler. Bunlara en iyi iki örnek “inme benzeri infarkt ve laktik asidoz ile birlikte mitokondrial ensefalopati (MELAS)” ve “subkortikal infarkt ve lökoensefalopati ile birlikte serebral otozomal dominant arteriopati (CADASIL)”’dir. Migrenin mitokondrial DNA mutasyonları sonucu gelişen MELAS sendromunun bir parçası olması migren etiyopatogenezinde mitokondri disfonksiyonunu gündeme getirmişse de bu görüşü destekler nitelikte migren hastalarında mitokondrial DNA mutasyonları saptanmamıştır. Fakat migren hastalarında, trombosit ve kas biyopsilerinde yapılan biyokimyasal çalışmalarda solunum zinciri aktivitesinde azalma ve MR spekstropi görüntülemesi ile oksidatif enerji metabolizmasında bozulma tespit edilmesi mitokondriye ait bir disfonksiyon olasılığını düşündürmektedir (27). CADASIL, Notch-3 mutasyonu sonucu gelişen otozomal dominant, aterosklerotik ve amiloid olmayan mikroanjiopatidir. Auralı migren atakları hastaların üçte birinde sıklıkla inme episodundan yıllar önce başlamaktadır. Klinik olarak baş ağrısı İHS sınıflandırmasındaki auralı migren tanı kriterlerini doldursa da uzun aura yada baş ağrısız aura gibi atipik ataklar nadir değildir (28). CADASIL’de migren ve inmenin birlikteliği her iki hastalık ortak patogenezinde genetik vasküler bir patoloji olasılığı açısından dikkat çekicidir.
Sonuç olarak nöroloji pratiğinde sık karşılaşılan iki hastalığın; migren ve inmenin nedensel ilişkisi halen karmaşık ve araştırmaya açık bir konudur. Her ne kadar ilişkili mekanizmalar çok iyi anlaşılamamış olsa da migrenin inme için risk faktörü olduğunu gösteren güçlü kanıtlar vardır. Migren gibi sık gözüken bir hastalığın inme gibi yüksek mortaite ve morbidite ile seyreden bir hastalık için risk oluşturması önemli bir toplum sağlığı sorunudur. Özellikle inme açısından riskli migren gruplarının belirlenmesi, önleyici tedavilerin planlanması açısından gereklidir.
Tablo-1: ICHD – III (beta versiyonu, 2013) Migren sınıflandırması
1.Migren
1.1 Aurasız migren
1.2 Auralı migren
1.2.1 Tipik auralı migren
1.2.1.1 Baş ağrılı tipik aura
1.2.1.2 Baş ağrısız tipik aura
1.2.2 Beyin sapı auralı migren
1.2.3 Hemiplejik migren
1.2.3.1 Ailesel hemiplejik migren
1.2.3.1.1 Ailesel hemiplejik migren tip 1
1.2.3.1.2 Ailesel hemiplejik migren tip 2
1.2.3.1.3 Ailesel hemiplejik migren tip 3
1.2.3.1.4 Ailesel hemiplejik migren, diğer lokuslar
1.2.3.2 Sporadik hemiplejik migren
1.2.6 Retinal migren
1.3 Kronik Migren
1.4 Migren komplikasyonları
1.4.1 Migren statusu
1.4.2 İnfarkt olmaksızın sürekli aura
1.4.3 Migrene bağlı enfarkt
1.4.4 Migren aurasının tetiklediği nöbet
1.5 Olası migren
1.5.1 Aurasız olası migren
1.5.2 Auraslı olası migren
1.6 Migren ile ilişkili olabilecek episodik sendromlar
1.6.1 Tekrarlayan gastrointestinal bozukluklar
1.6.2.1 Siklik kusma sendromu
1.6.2.1 Abdominal migren
1.6.2 Benin paroksizmal vertigo
1.6.3 Benin paroksizmal tortikolis
Tablo-2: Migrenöz infarkt tanı kriterleri (ICHD – III, betaversion, 2013)
- 1.5.4 Migrenöz infarkt
- Auralı migren (1.2) tanılı bir hastasının, bir yada daha fazla aura semptomunun 60 dakikadan uzun sürmesi dışında diğer ataklara benzer atak geçirmesi
- Nörogörüntüleme yöntemi ile, semptomla ilgili serebral alanda iskemik infarktın gösterilmesi
- Başka bir hastalığa bağlı olmama
Tablo-3 : Migrenle ilişkili inme sınıflandırılması (Welch KMA, 1994)
| Grup |
Özellik |
| 1 |
Migren ve inmenin beraber bulunması |
| 2 |
Migrenin klinik özellikleri taşıyan inme
A. Semptomatik migren
B. Migren taklitçisi
|
| 3 |
Migrenin tetiklediği inme
A. Risk faktörü olmaksızın
B. Risk faktörü ile
|
| 4 |
Kesin olmayan ilişki |
KAYNAKLAR:
1. Lipton RB1, Stewart WF, Scher AI. Epidemiology and economic impact of migraine. Curr Med Res Opin. 2001;17:4-12.
2. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias, and facial pain. Cephalalgia 1988; 8: 1-97.
3. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33:629-808.
4. Manzoni GC and Stovner LJ. Epidemiology of headache. Handb Clin Neurol 2010;97:3-22.
5. Bousser MG, Welch AK. Relation between migraine and stroke. Lancet Neurol 2005;4:533–42.
6. Welch KMA, MD Relationship of stroke and migraine. Neurology 1994;44:33-36.
7. Spector JT, Kahn SR, Jones MR, et al. Migraine headache and ischemic stroke risk: an updated meta-analysis. Am J Med 2010; 123: 612–624.
8. Schu¨ rks M, Rist PM, Bigal ME, et al. Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2009; 339: b3914
9. Sacco S, Ricci S, Carolei A. Migraine and vascular diseases: a review of the evidence and potential implications for management. Cephalalgia. 2012;32:785-95.
10. Sacco S, Ornello R, Ripa P, Pistoia F, Carolei A. Migraine and hemorrhagic stroke: a meta-analysis. Stroke. 2013 Nov;44:3032-8.
11. Arboix A, Massons J, Garcia-Eroles L, et al. Migrainous cerebral infarction in the Sagrat Cor Hospital of Barcelona stroke registry. Cephalalgia 2002; 23: 389–94.
12. Linetsky E1, Leker RR, Ben-Hur T. Headache characteristics in patients after migrainous stroke. Neurology. 2001 Jul 10;57:130-2.
13. Lantz M, Kostulas K, Sjöstrand C. Migraine-related ischemic stroke? Acta Neurol Scand. 2013;127:18-23.
14. Murinova N, Krashin DL, Lucas S. Vascular risk in migraineurs: interaction of endothelial and cortical excitability factors. Headache. 2014 Mar;54:583-90.
15. Kruit MC1, van Buchem MA, Hofman PA, Bakkers JT, Terwindt GM, Ferrari MD, Launer LJ. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions. JAMA. 2004 28;291:427-34.
16. Dalkara T, Nozari A, Moskowitz MA. Migraine aura pathophysiology: the role of blood vessels and microembolisation. Lancet Neurol. 2010;9(3):309-17.
17. Leaõ AAP. Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol. 1944;7:359–390.
18. Wolff HG, Tunis MM, Goodell H. Studies on headache: Evidence of tissue damage and changes in pain sensitivity in subjects with vascular headaches of the migraine type. Trans Assoc Am Physicians. 1953;66:332–341.
19. D'Andrea G, D'Arrigo A, Dalle Carbonare M, Leon A. Headache. Pathogenesis of migraine: role of neuromodulators. 2012 Jul-Aug;52(7):1155-63.
20. Moskowitz MA. Basic mechanisms in vascular headache.Neurol Clin. 1990;8(4):801-15.
21. Murinova N, Krashin DL, Lucas S. Vascular risk in migraineurs: interaction of endothelial and cortical excitability factors. Headache. 2014 Mar;54(3):583-90.
22. Kurth T, Slomke MA, Kase CS, Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, Diener HC, Buring JE. Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a prospective study. Neurology. 2005. 22;64(6):1020-6.
23. Chang CL, Donaghy M, Poulter N. Migraine and stroke in young women: case-control study. The World Health Organisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. BMJ. 1999 Jan 2;318(7175):13-8.
24. Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med. 1988;318:1148-1152.
25. Metso TM, Tatlisumak T, Debette S, Dallongeville J, Engelter ST, Lyrer PA, Thijs V, Bersano A, Abboud S, Leys D, Grond-Ginsbach C, Kloss M, Touzé E, Pezzini A, Metso AJ; CADISP group. Migraine in cervical artery dissection and ischemic stroke patients. Neurology. 2012 Apr 17;78(16):1221-8.
26. Bogousslavsky J. Stroke syndromes. Headache: stroke symtomps and signs. Second edition. Cambridge University pres.2001; 60-75.
27. Sparaco M, Feleppa M, Lipton RB, Rapoport AM, Bigal ME. Mitochondrial dysfunction and migraine: evidence and hypotheses. Cephalalgia. 2006 Apr;26(4):361-72.
28. Hervé D, Chabriat H. CADASIL. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010 Dec;23(4):269-76.
