___________________________________________________________________________

  Yrd.Doç.Dr.Sibel Gazioğlu-Prof.Dr.Mehmet Özmenoğlu

 Ağrı bir hastanın tıbbi yardım alması için gereken en yaygın nedenlerden biridir. Kronik ağrı üç kategoride sınıflandırılabilir (1-3).

1-Nosiseptif ağrı: Doku hasarı veya hastalığı nedeni ile oluşan ağrı olup ağrılı uyarana verilen uygun fizyolojik cevaptır. Ağrılı uyarana karşı bir savunma mekanizması rolü görür. 

2-Nöropatik ağrı: Sinir sisteminin primer hasarı veya disfonksiyonu sonucu ortaya çıkan ağrıdır. Periferik ve santral sinir sisteminde çeşitli patofizyolojik mekanizmalar sonucu ortaya çıkmaktadır.

3-Mikst ağrı: Nosiseptif ve nöropatik ağrının birlikteliği ile oluşan ağrıdır.

Periferik ya da santral sinir sistemine hasar veren çeşitli uyaranlar nöropatik ağrıya yol açabilir. Diyabet, immün yetmezlik, malign hastalıklar, travmatik ve iskemik hastalıklar gibi birçok neden nöropatik ağrıya yol açabilir (4;5). Lezyon lokalizasyonları ve etyolojiler farklı olmasına rağmen ortaya çıkan ağrının klinik bulguları birçok vakada benzerdir. Tablo 1 etyoloji ve anatomik lokalizasyonlara göre nöropatik ağrının klasifikasyonunu göstermektedir (2;5). 

Hastalarda lezyona bağlı duyu kaybına eşlik eden ağrı ile birlikte paradoksal duyusal algılar mevcuttur. Karakteristik duyusal anormallikler nöropatik ağrıyı diğer ağrı tiplerinden ayırt etmek için çok önemlidir. Nöropatik ağrı tedavisinde bütünsel bir yaklaşımın geliştirilmesinde önemli sorunlar ağrının nedeninin tanısı, ağrı tipinin belirlenmesi ve çeşitli komponentlerinin önemini değerlendirmek ve uygun tedavinin belirlenmesidir (2).

TANI

Öykü

Nöropatik ağrı semptom ve bulguları

Nöropatik ağrısı olan bir hastanın muayenesi öykü ile başlar. Ağrının yeri, niteliği, yayılımı ve şiddeti sorgulanmalıdır. Nöropatik ağrılı hastalarda çeşitli kombinasyonlar şeklinde ortaya çıkan farklı duyusal semptomlar gözlenir. Hastalar ağrılarını farklı şekillerde tanımlayabilirler.

Kutanöz dalı olan mikst veya duyusal periferik sinirin veya santral somatosensorial yolların hasarı ilişkili innervasyon alanında duyusal defisite neden olmaktadır. Bu negatif duyusal semptomlar kalın afferent liflerin veya dorsal kolonun etkilenmesi sonucu mekanik veya vibrasyon uyarılarının algısında bir bozulma, ince afferent liflerin veya spinotalamik yol gibi santral ağrı yolaklarının etkilenmesi sonucu ağrı ve ısı duyularının kaybı şeklinde karşımıza çıkabilir (2).

Nöropatik ağrılı hastalarda duyu kaybı olan alanlarla birlikte nerdeyse her zaman etkilenen alanda anormal duyu veya hipersensitivite alanları mevcuttur (2). Nöropatik ağrının semptom ve bulguları değerlendirilirken spontan ağrı ile uyarı ile tetiklenen ağrı birbirinden ayırt edilmelidir (6). Spontan ağrı bir uyaran olmaksızın ortaya çıkar ve semptomlar sürekli yanıcı ağrı, aralıklı zonklayıcı, batıcı ağrı, elektrik şoku benzeri ağrılardır (5). Daha seyrek olarak künt, sızlayıcı, zonklayıcı ve derin ağrı tanımlayabilirler. Ağrının şiddeti hafiften çok şiddetliye kadar değişebilir. Uyaranla tetiklenen ağrı iki şekilde karşımıza çıkabilir. Allodini; ağrılı olmayan bir uyaran ile ağrı oluşması olarak tanımlanır. Mekanik allodinili durumlarda hafif mekanik uyarılar bile çok ciddi ağrılara neden olabilir. Hiperaljezi ise normalde ağrılı olan bir uyaranın normalden daha fazla ağrı oluşturması olarak tanımlanır. Allodini ve hiperaljezi nöropatik ağrının tipik özellikleridir. Spontan ve uyaranla tetiklenen ağrıların yanı sıra nöropatik ağrılı hastalar dizestezi ve parestezi gibi anormal duyumlar da tanımlarlar (2;5;6). Nöropatik ağrıya eşlik eden başlıca semptomlar ve tanımları Tablo 2 ’de görülmektedir.

Nöropatik ağrı tedavisinde nosiseptif ağrıda etkili olmayan farklı tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle nöropatik ağrı tanısı koymak ve nosiseptif ağrıdan ayırt etmek için hastanın dikkatli bir şekilde öyküsünün alınması ve ayrıntılı bir duyu muayenesini içeren nörolojik muayene nöropatik ağrı varlığını desteklemekte gerekli basamaklardır (2).

Klinik muayene

Nöropatik ağrılı bir hastanın mutlaka ayrıntılı duyu muayenesi yapılarak duyusal disfonksiyon değerlendirilmelidir. Hipoestezi, hiperestezi, parestezi, dizestezi, hiperaljezi ve allodini tek başlarına veya çeşitli kombinasyonlar şeklinde karşımıza çıkabilir. Pamuk veya fırça ile dokunma, iğne ile ağrı -biz kliniğimizde kürdan kullanıyoruz-, sıcak ve soğuk tüplerle ısı muayeneleri, vibrasyon ve eklem pozisyon hissi değerlendirilmelidir. Duyu muayenesinin yanı sıra refleks muayenesi ve motor muayene bulguları ve eşlik eden otonomik değişiklikler mutlaka kaydedilmelidir. Muayenede elde edilen bulgular değerlendirilerek lezyonun periferik sinir, pleksus, sinir kökü, spinal kord veya serebral yapıların innervasyon alanına göre lokalizasyonu yapılmalıdır (5). Klinisyen mutlaka hastanın yaşam kalitesini ve ağrı algısını etkileyen uyku bozuklukları, anksiyete ve depresyon gibi durumlara dikkat etmeli ve tedaviyi buna göre yönlendirmelidir(7).

Ağrı ölçekleri

Ağrıyı değerlendirmek için çeşitli ölçekler geliştirilmiştir. Görsel analog skala kullanılarak ağrının şiddeti değerlendirilebilir. Ayrıca Mc Gill ağrı anketi, nöropatik ağrı skalası veya LANSS (Leeds nöropatik belirti ve bulgu değerlendirilmesi) ağrı skalası gibi testlerle de ağrı değerlendirilebilir. Bu tip ağrı anketleri ayrıca hem klinik progresyonun hem de tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de faydalıdır (7).

Laboratuar incelemeleri

Yatakbaşı muayenenin yeterli olmadığı durumlarda duyusal sistemin fonksiyon bozukluğunun gösterilmesinde kantitatif duyusal testler kullanılabilir. Kantitatif duyusal testler özellikle standart sinir ileti çalışmaları ile tespit edilemeyen ince lif nöropatilerin erken tanısı ve takibinde kullanılabilir (8;9). Standart elektrofizyolojik incelemeler, mikronörografi, fonksiyonel nörogörüntüleme, etyolojiyi aydınlatmaya yönelik kan tahlilleri ve biyopsi tanıda yardımcı yöntemler olarak kullanılabilir (9). Tüm bu testler nöropatik ağrının nedeninin daha iyi anlaşılmasını sağlar, ancak nöropatik ağrı tanısı klinik tabloya dayanarak konur.

PATOFİZYOLOJİ

Nöropatik ağrı patofizyolojisinde birçok farklı mekanizma rol oynamaktadır. Bu mekanizmaların birçoğu nedene bağlı değildir. Birçok farklı hastalıkta aynı mekanizma rol alabileceği gibi, farklı mekanizmalar da aynı semptoma yol açabilir. Altta yatan mekanizmaların temelinde ağrının değerlendirilmesi ve tedavinin bu yönde yönlendirilmesi daha etkili tedavi ile sonuçlanabilir (1-3;5).

Araştırmaların sonucu nöropatik ağrı gelişimi için afferent yollarda bir lezyonun gerekli olduğunu göstermiştir. Nöropatik ağrı patofizyolojisinde periferik sensitizasyon, ektopik deşarj, santral sensitizasyon, Aβ liflerinin reorganizasyonu ve spinal korda inen modulatuar ağrı yollarındaki değişiklikler olmak üzere beş farklı mekanizma üzerinde durulmaktadır (10). 

Periferik sensitizasyon ve ektopik deşarjlar

Ağrı algılanması normalde myelinsiz (C) ve ince myelinli (Aδ) primer afferent nöronlar aracılığı ile sağlanmaktadır. Normalde primer afferent nöronlar uyaran olmadığında sessizdirler ve ağrılı bir uyarana karşı yanıt verirler. Periferik sinir lezyonu sonrası bu nöronlar anormal hassas hale gelirler ve ektopik deşarj olarak tanımlanan patolojik spontan aktivite oluştururlar (1;3). Ektopik deşarjların oluşumundan sorumlu tutulan en önemli yapı voltaj bağımlı Na kanallarıdır. Sinir hasarı sonrası periferik sinirler üzerinde artan Na kanalları aksiyon potansiyeli için eşik değeri düşürüp ektopik aktivitenin ortaya çıkmasına neden olabilir. Sinir hasarı sonrası sadece hasarlı bölgede değil sağlam olan dorsal kök gangliyounda da Na kanal birikimi gözlenebilir. Sinir hasarından sonra Na kanallarının yanı sıra muhtemelen K kanalları gibi birçok diğer iyon kanalları da değişiklikliğe uğrayarak nosiseptif sinirlerdeki membran eksitabilitesindeki değişikliğe katkıda bulunmaktadır (1;2). Ektopik deşarjlar sadece hasarlanmış nöronlardan kaynaklanmaz, komşu sağlam afferentler de katkıda bulunurlar. Ektopik aktivite sürekli spontan ağrı, paroksismal elektrik çarpması şeklindeki ağrılar, hiperaljezi ve allodininin gelişiminde önemli role sahiptir (3).

Nosiseptörler geçici reseptör potansiyel vaniloid 1 (TRPV1) gibi bir takım reseptörler de taşırlar. Valinoid reseptörler kapsaisin ile aktive edilebilir. Fizyolojik olarak 41 C° üzerindeki ağrılı ısı uyarımı ile aktive olmaktadır. Sinir hasarı aynı zamanda TRPV1 reseptör proteinlerinin de upregülasyonunu tetiklemektedir. Sinir hasarı olduktan sonra TRPV1 hasarlanmış sinir liflerinde downregüle olurken hasarlanmamış C liflerinde upregüle olurlar. TRPV1 ‘in bu ekspresyonu ve intraselüler transdüksiyon ile artmış ısı hassasiyeti eğer TRPV1’in eşik değeri 38 C° e düşerse normal vücut ısısında spontan sinir aktivitesine neden olabilir. Klinik olarak bu tarz ağrı mekanizmasının olduğu durumlarda hastalar devamlı yanıcı ağrının yanı sıra ısı hiperaljezisi de gösterirler (2).

 Santral sensitizasyon ve inhibitör kontrollerin kaybı

Periferik sinir hasarı oluştuktan sonra ortaya çıkan primer hiperaljezi bölgesine komşu alanlarda sekonder allodini ve hiperaljezi bölgesi oluşur. Sekonder hiperaljezinin oluşumunda santral sensitizasyonun da rolü vardır. (2;10)

Santral nöronal voltaj bağımlı Na-kalsiyum kanalları primer afferent nosiseptörlerin presinaptik alanlarında yer alır. Bu kanalların fonksiyonu kanalın α2δ subuniti tarafından düzenlenir. Periferik sinir hasarı dorsal kök gangliyonu ve spinal korda α2δ subunitinin upregülasyonuna neden olur. Bunun sonucunda presinaptik sinir ucuna kalsiyum girer ve glutamat ve substance P salınımı artar. Normal istirahat membran potansiyelinde NMDA reseptör iyon kanalı magnezyum iyonu ile bloke durumdadır. NMDA reseptörlerinin uyarımı ile magnesyum iyonu kalkar ve postsinaptik sinir ucuna kalsiyum girişi olur ve hücre eksitabilitesi artar. Substans P’nin nörokinin reseptörlerine bağlanması proteinkinaz C’nin aktive olmasına neden olur. Proteinkinaz C NMDA reseptörünü fosforile ederek magnesyum blokajını ortadan tamamen kaldırır ve reseptör kanalını sürekli açık tutar. Sonuç olarak presinaptik aralığa daha fazla glutamat salınır (2;10).

Periferik nosiseptif hiperaktivitenin sonucunda spinal kord dorsal boynuzunda sekonder değişiklikler oluşur. Periferik sinir hasarı multireseptif spinal kord nöronlarının (WDR) genel uyarılabilirliğinde bir artışa yol açar. Bu hipereksitabilite ağrılı uyarana artmış nöronal aktivite, nöronal reseptif alanların genişlemesi ve spinal hipereksitabilitenin diğer segmentlere yayılımı ile gösterilir. Santral sensitizasyon olarak adlandırılan bu durum patolojik olarak sensitize olmuş C lifleri ile başlatılır ve sürdürülür (1;3).

Fizyolojik olarak dorsal boynuz nöronları GABA salan internöronlar aracılığı ile inhibitör bir kontrol altındadırlar. Periferik sinir hasarı GABA salan internöronların selektif apopitozisine yol açar ve santral sensitizasyonu arttırır (1).

Dorsal boynuz nöronları supraspinal beyinsapı merkezlerinden inen bir yolak aracılığı ile kontrol edilirler. İnen inhibitör serotonerjik ve noradrenerjik yolaklardaki fonksiyon kaybı disinhibisyon yolu ile santral sensitizasyona katkıda bulunmaktadır. Bu teori serotonin ve noradrenalin geri alım inhibitörlerinin nöropatik ağrıdaki etkinliğini açıklayabilir (1).

A-beta liflerinin reorganizasyonu

            Normal fizyolojik koşullarda farklı primer afferent nöronlar dorsal boynuzda spesifik laminalarda sonlanırlar. Kalın myelinli Aβ lifleri lamina III ve IV’te sonlanırken, nosiseptif küçük çaplı myelinli Aδ ve myelinsiz C lifleri yüzeyel lamina I ve II’de sonlanırlar. Periferik sinir hasarı sonrası Aβ liflerinin lamina II’ye doğru filizlendiği gösterilmiştir. Bu sinaptik yeniden düzenlenmenin bir sonucu normalde yüksek eşikli duyusal inputlar alan spinal kordaki 2. sıra nöronların düşük eşikli mekanoreseptörlerden impuls almaya başlamasıdır. Yani Aβ liflerinden gelen düşük eşikli ağrısız uyarılar nosiseptif olarak algılanır ki bu allodininin orta çıkışını açıklayan bir mekanizmadır (3).

Ektopik aktivite ve santral sensitizasyona katkıda bulunan mekanizmalar

Sinir hasarı sonrası oluşan inflamasyon makrofajların aktivasyonunu ve sinir ve dorsal kök gangliyonuna göçünü tetikler. Bu durum TNF α 'yı içeren proinflamatuar sitokinlerin salınımı ile sonuçlanır. Bu mediyatörler lezyon bölgesinde hem hasarlı hem de komşu sağlam primer afferent nosiseptörlerde ektopik aktiviteyi tetikler.

            Periferik ve santral sinir lezyonu sonrasında SSS’deki aktive olmuş mikroglialar nöropatik ağrıyı sürdürecek çeşitli immunmodulatörleri salarlar. Bu inflamatuar süreçler ve periferik sinir sonlanmalarındaki diğer değişiklikler periferik sensitizasyona katkıda bulunmaktadır.

Klinisyenler uzun yıllar boyunca nöropatik ağrısı olan bazı hastalarda ağrının biraz sempatetik sinir sistemi aktivitesine bağlı olduğunu gözlemlemişlerdir. Kompleks bölgesel ağrı sendromu buna bir örnek oluşturabilir. Periferik sinir hasarı sonucu sempatik postganglionik lifler ve nosiseptif afferent lifler arasında gösterilen patolojik adrenarjik bağlantı bu kliniği açıklayabilir. Yapılan çalışmalarda bu durumun muhtemel nedeninin periferik sinir hasarı sonucu dorsal kök ganglionunda sempatik liflerin filizlenmesi olduğu bildirilmiştir. Bu tarz ağrı sempatik blokaj uygulanarak tedavi edilebilir (2;3).

TEDAVİ

Klinik çalışmaların sonucu göstermektedir ki birçok hastada yeterli ağrı kontrolü sağlanamamaktadır. Bunun muhtemel nedeni nöropatik ağrı mekanizmalarının heterojenliği ve eşlik eden kronik ağrının psikolojik ve emosyonel komponentleridir. Öncelikle doğru etyolojik tanı ile daha ileri hasarı önlemek amacı ile altta yatan nedenin tedavisi gereklidir. Semptomatik tedavide temel hedefimiz hastanın ağrının hafifletilmesi veya ortadan kaldırılması ile günlük yaşam kalitesinin yükseltilmesidir. Hasta uyumunun arttırılması için hasta eğitimi, nöropatik ağrı ve tedavisi konusunda, ilaçların muhtemel yan etkileri konusunda hastanın bilgilendirilmesi önemlidir. Ağrının yanı sıra hem uyku bozuklukları hemde eşlik eden depresyon ve anksiyete gibi durumlar da tedaviye başlamadan önce göz önünde bulundurulmalıdır (2). Nöropatik ağrı tedavisinde uygulanan yöntemler genel olarak farmakolojik ve farmakolojik olmayan yöntemler olarak iki gruba ayrılabilir.

Farmakolojik tedavi

            Nöropatik ağrılı hastalarda tedavi yanıtının net belirleyicileri tanımlanmamıştır. Ayrıca altta yattığı düşünülen ağrı mekanizmaları ilaç etkileri ile tam olarak uymamaktadır. Bunun muhtemel nedeni bu mekanizma ve etkilerinin halen tam olarak anlaşılmamış olmamız olmasındandır. Bu nedenle genel yaklaşım hangi ilaç veya ilaç kombinasyonlarının en az yan etki ile en iyi ağrı kontrolü sağladığını belirlemeye yönelik basamaklı bir tedavi yolu izlemektir (2).

            Nöropatik ağrının tedavisinde antidepresanlar, antikonvülzanlar, opioidler, topikal ajanlar(örneğin,kapsaicin) gibi farmakolojik tedavinin yanı sıra transkutanöz elektriksel sinir stimulasyonu (TENS) ve spinal kord stimülasyonu,nöroşirurjikal cerrahi yaklaşımlar gibi çeşitli girişimsel yöntemler de kullanılmaktadır.

Antidepresanlar

Antidepresanların her ne kadar analjezik etkileri antidepresan etkilerinden bağımsız olsa da depresyon kronik nöropatik ağrıya sık olarak eşlik ettiği için, bu etki tedavide faydalı olabilir (2).

Trisiklik antidepresanlar (TCA)

            TCA’lar yılardır nöropatik ağrı tedavisinde ilk seçenek ilaç olarak kabul edilmiştir. Seratonin ve norepinefrin, endojen opioidler ve GABA ile beraber nosiseptif yolların aktivitesini modüle eden inhibitör nöron ağını oluşturan nörotransmitterlerdir. Seratonin ve norepinefrinin presinaptik reuptakeinin inhibisyonunun sinaptik boşlukta bu aminlerin düzeyini yükselterek ağrının inen inhibitör yollar aracılığı ile baskılanmasını arttırdığı varsayılır. TCA’ların nöropatik ağrıdaki mekanizması multimodaldir. Monoamin reuptake inhibisyonunun yanısıra nöronal hipereksitabilitenin supresyonunda rol oynayan NMDA reseptörlerinin ve Na kanallarının blokajı diğer etki mekanizmalarıdır (11). Na kanal blokajı aracılığı ile periferik sensitizasyonu önlerler. Ayrıca inhibitör kontrollerin kaybını önleyerek de etkili olurlar.

TCA’lar içerisinde en sık kullanılan amitriprilindir. Oral yolla başlangıç dozu 10mg/gün olup gece verilir ve her 3 günde bir doz 10mg arttırılarak 25-150mg/gün dozuna çıkılabilir. Etkisi birkaç gün içerisinde başlar. En önemli metaboliti nortriptilin olup ekstrarenal yolla elimine olur.

TCA’ın diabetik nöropati ve postherperik nevraljide kanıt düzeyi A’dır (2;12).

Bu ilacın yan etkileri histamin H1, muskarinik ve alfa 1 adrenerjik reseptörlerin blokajı ile ilişkili olup sersemlik hissi, hipotansiyon, kuru ağız, görme bulanıklığı, konstipasyon, üriner retansiyon, hafiza bozuklukları, baş dönmesi ve refleks taşikardidir. Alkol, barbitürat, simetidin, nöroleptikler ile birlikte kullanıldığında santral sedasyon, monoaminoksidaz inhibitörleri, sempatomimetik ajanlar ile kullanımı hipertansif krize neden olabilirken, kinidin ile birlikte kullanımı ise kardiyotoksisiteye neden olur. TCA’lar kardiyovasküler rahatsızlığı olan hastalarda aritmi, myokard infaktüsü ve konjstif kalp yetmezliği riskini arttırabilir. Ortostatik hipotansiyona bağlı düşebilecek yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ayrıca intihar düşüncesi riski olan hastalarda riski arttırabilir. Ayrıca glokom ve üriner retansiyonda da dikkatli kullanılmalıdır (11;13). Diyabetik hastalarda otonom tutulum bulguları varsa kontrendikedir.

Serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI)

SSRI’lar seratoninin presinaptik gerialımını inhibe ederek sinaptik seratonin düzeyini yükselterek ağrının inen inhibitör yollar aracılığı ile baskılanmasını arttırır. Na kanal blokajı etkisi olmadığı için periferik sensitizasyonu giderici özellikleri yoktur. Seratoninin presinaptik gerialımına spesifite gösterdikleri için TCA’da gözlenen yan etkilere neden olmazlar (11;13). Yapılan çalışmaların çelişkili sonuçları nedeni ile SSRI’lar nöropatik ağrı tedavisinde pek fazla önerilen ilaçlar değildir (2;11;13).

Sık karşılaşılan yan etkileri bulantı, ishal, anksiyete, rahatsızlık hissi, uykusuzluk ve seksüel disfonksiyonlardır.

Seratonin ve noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI)

            Bu grupta bulunan venlafaksin ve duloksetin hem seratonin hemde noradrenalin geri alım inhibitörüdürler. SNRI’lar ayrıca çok zayıf olarak dopamin geri alımını inhibe eder, antikolinerjik yan etkileri minimal olup, histaminerjik etkileri olan bir ilaçtır (11). Na kanal blokajı etkisi olmadığı için periferik sensitizasyonu giderici özellikleri yoktur.

Hem duloksetin, hem de venlafaksinin diabetik nöropatik ağrı tedavisinde kanıt düzeyi A’dır. Duloksetin antidepresanlar içerisinde nöropatik ağrı tedavisinde tek FDA onayı almış olan ilaçtır. Yapılan bir çalışmada (2005) Venlafaksin XR 75-225 mg ile diabetik nöropatili hastaların % 56’sında ağrıda % 50’den fazla azalma tespit edilmiştir (14). Duloksetin ile diabetik nöropatili hastalarda yapılan çalışmalarda 20mg.’ın plasebodan farkı gözlenmemiş, 60 ve 120mg’ın ağrıda anlamlı düzelme sağladığı gözlenmiştir. Tedavi dozu günlük 60mg.’dır. 120mg da lisans almasına rağmen ek faydası gözlenmemiş ve daha az tolere edilmiştir. Duloksetinin lisanslı olması ve doz titrasyonuna ihtiyacı olmaması tercih nedeni olabilir (15-17). Yinede düşük dozda başlanıp (30mg) doz titrasyonu yapmak kişisel yaklaşım olarak benimsenebilir.

Venlafaksin’in sık görülen yan etkileri; hipertansiyon, irritabilite, insomnia, bulantı, kusma ve kabızlık, duloksetinin ise somnolans, bulantı, dispepsi, terleme, kabızlık, sersemlik ve ağız kuruluğudur (13).

Antikonvülzanlar

Kalsiyum kanal α2-δ ligandları

Bu ilaçların nöropatik ağrıda esas etki mekanizması bilinmemektedir. Voltaja bağımlı Ca kanallarının alfa 2 delta subünitine yüksek affinitesi vardır. Presinaptik sinir terminallerine Ca akışını azaltır ve böylece glutamat ve substance P gibi pronosiseptif nöotransmittterlerin salınımını inhibe eder (11;13). 

Gabapentin ve pregabalinin hem diabetik nöropati hem de postherperik nevraljide kanıt düzeyi A’dır (12).

Gabapentinin başlangıç dozu günde 3 eşit doza bölünmüş olarak verilen 900 mg/gün’dür. Klinik gözlemlerimizde başlangıç dozunun düşük tutulması ve 3-4 günlük doz titrasyonu ile arttırılması önerilir. Gerekli görüldüğünde doz 3600 mg/gün’e kadar yükseltilebilir. Gabapentin yemeklerde ya da yemek aralarında kullanılabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda gabapentin dozu kreatinin klirensi dikkate alınarak ayarlanabilir. Gabapentinin nonlineer farmakokinetik ve etkin dozu sağlamak için uzun süreli doz titrasyonu gerektiren zayıf oral emilim gibi kullanımda sınırlamaları vardır. Yan etkileri somnolans, dengesizlik, baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı, konfüzyondur. Çok nadirde olsa miyoklonik yan etki görülebilir.. Yan etkiler genellikle orta ve hafif şiddettedir (13).

Pregabalin günde 2 kez 75 mg dozunda başlanarak günde 2 kez 150-300mg dozuna çıkılabilir. Pregabalin gabapentinin düşük potensi ve nonlineer farmakokinetiği düşünülerek geliştirilmiştir. Mekanizma bu ilaçta da kesin değildir. Pregabalinin ağrı kontrolü dışında ayrıca uyku ve davranış üzerine de olumlu etkileri mevcuttur. Somnolans, dengesizlik, baş ağrısı ve periferik ödem sık yan etkileridir. 

            2009 yılında yapılmış bir indirekt metaanalizde duloksetin diyabetik nöropatide pregabalin ve gabapentin ile karşılaştırılabilir etkinlik ve tolerabilite gösterdiği tespit edilmiştir (18).

Na kanalları üzerinden etki gösteren antikonvülzanların trigeminal nevraljideki etkinliği dışında karbamazepin, okskarbazepin, valproik asit, lamotrijin, topiramat ve lakosamid gibi ilaçların diğer nöropatik ağrı sendromlarında tutarsız sonuçları bulunmaktadır (2). Trigeminal nevralji tedavisinde karbamazepinin (altın standart) yüksek etkinliği bilinmektedir. Yeni tanı almış hastalarda ilk seçenek olarak kullanılmaktadır. Yan etkileri azaltmak için düşük dozda başlanarak yavaş titrasyon yapılmalıdır. 300mg/gün dozunda başlanarak her üç günde bir 100 mg arttırılarak mümkün olan etkin en düşük dozda kullanılmalıdır. Özellikle yaşlılarda dikkatli bir şekilde kullanılarak trombositopeni, lökopeni ve hiponatremi açısından yakın takip yapılmalı ve ilaç etkileşimleri konusunda uyanık olunmalıdır. Trigeminal nevralji tedavisinde 2. seçenek olarak önerilen okskarbazepin karbamazepinden daha iyi tolere edilir ve daha az ilaç etkileşimi bulunmaktadır. Yüksek dozlarda hiponatermi açısından dikkatli olunmalıdır. Karbamazepine benzer farmakolojik yapısı nedeni ile çapraz alerjik reaksiyonlar gelişebilir. Lamotrijin diğer ikinci seçenek ilaçlar arasında yer alır (12;19;20)

Opioidler

            Opioid analjezikler presinaptik ve postsinaptik opioid agonistleridirler. Birkaç randomize kontrollü çalışmada farklı periferik ve santral nöropatik ağrılı durumlarda etkinliği gösterilmiştir. Tramadol µ-reseptör agonizminin yanı sıra serotonin ve noradrenalin geri alımını inhibe ettiği için SSRI ve SNRI’lar gibi serotonerjik ilaçlar ile etkileşimi sonucu “serotonin sendromu” na yol açabilir,birlikte kullanılmamalıdır. Bağımlılık potensi, tolerans gelişimi ve yan etkileri kanser ile ilişkili olmayan ağrılarda kullanımını sınırlayabilir (2).

Topikal Lidokain

Lidokainin nöropatik ağrıda primer etki mekanizması hasarlı periferik sinirlerde voltaj bağımlı Na kanallarını bloke etmesidir. Ciddi sistemik yan etkisi bulunmamaktadır. Deride hafif ve geçici bir kızarıklık görülebilir. Topikal lidokain en çok lokalize periferik nöropatik ağrısı olan hastalar için uygundur (2;11). Postherpetik nevraljide kanıt düzeyi A’dır. Yaşlılarda postherperik nevraljide ilk seçenek olarak önerilmektedir (12).

Kapsaisin krem

Vaniloid reseptör tip I agonisti olan kapsaisin sensitif afferentler olarak adlandırılan küçük çaplı primer afferent sinir liflerinde desensitizasyon veya eksitasyona neden olarak nosiseptif sinir uçlarından P maddesi salımına ve nörondaki P maddesinin azalmasına neden olur. Acı biber tadını veren tahriş edici bir alkoloid olup % 0.025’lik kremi postherpetik nevraljilerde kullanılır. Etkisi 1-2 hafta sonra başlar. Sistemik etkilerinin olmaması, topikal uygulanma kolaylığı olan bu ilacın topikal uygulanması, hiperaljeziye neden olur ve bu nedenle anestetik maddelerle birlikte uygulanır. Kapsaisinle ilgili yapılmış çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir (2;11). Etkinlik ve güvenilirlik konusunda özellikle uzun dönem verilerine ihtiyaç vardır.

Botulinum toksin

            Periferik sinir hasarı ve ağrılı diabetik nöropatisi olan hastalarda yapılmış plasebo kontrollü 2 çalışmada botulinum toksin enjeksiyonlarının analjezik etkisi gösterilmiş olmakla birlikte bu konuda daha ileri çalışmalar gerekmektedir (21;22). 

NMDA antagonistleri

Nöropatik ağrı tedavisinde NMDA antagonistleri (ketamin, deksrometorfan, MK-801 gibi) ile yapılmış çalışmalar sonucunda halen NMDA antagonistlerinin etkinliği konusunda net bir sonuca varılamamıştır. Ancak nöropatik ağrıda etkin oldukları ve özellikle de en etkili ketamin olduğu konusunda gittikçe artan sayıda çalışmalar bulunmaktadır. Ketaminin santral yan etkileri kullanımını sınırlayabilir (23). Ancak NMDA antagonsitlerinin postherperik nevralji tedavisinde etkinliği yoktur (12).

Nöropatik ağrı konusunda yapılan randomize kontrollü çalışmaların büyük kısmının ağrılı diabetik nöropati ve postherperik nevraljide olması nedeni ile diğer nöropatik ağrılı durumlardaki etkinlikleri konusunda net bir fikir bulunmamaktadır. Ağrı sendromlarının tedaviye yanıtlarının farklı olabileceği ve bazı nöropatik ağrı sendromlarının tedaviye yanıtının daha düşük olduğu düşünülmektedir (2).

Nöropatik ağrı tedavisinde ilaç seçimi

            Nöropatik ağrı tedavisi için birinci basamak ilaç seçimi yaparken sadece etkinlik değil, etkinlik/güvenilirlik oranı mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Farklı ağrı semptomları üzerindeki etkiler, eşlik eden hastalıklar, ilaç yan etkileri, kontrendikasyonlar ve yaşam kalitesi mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. EFNS trigeminal nevralji dışında ve topikal lidokainin yaşlılarda ilk seçenek olduğu postherpetik nevralji dışında çeşitli nöropatik durumlarda birinci seçenek olarak TCA’lar, gabapentin ve pregabalini önermektedir. SNRI’lar ağrılı diabetik nöropatilerde artık ilk seçenek tedavi olarak önerilebilmektedir. TCA’ların yaşlı hastalarda güvenilirlik sorunları mevcut olup bir çalışmada gabapentinden daha etkili bulunmamışlardır. Pregabalinin, gabapentine göre farmakokinetik avantajları (hızlı etkinlik) olmasına karşın etkinlik ve tolerabiliteleri benzerdir. Tramadol ve postherpertik nevraljide kapsaisin krem ikinci seçenek ilaçlardır. Opioidler potansiyel risk ve güvenilirlik konusundaki çelişkiler nedeni ile ikinci, üçüncü seçenek ilaçlar olarak önerilmektedir (12).

Tedavi başlandığında hasta her kontrolünde ağrının şiddet ve kalitesi, fiziksel ve sosyal fonksiyonlar ve ilaç yan etkileri konusunda sorgulanmalıdır. Hastanın tedaviye cevabını monitorize etmek amacı ile görsel analog skala gibi skalalar kullanılabilir. Tedavide birinci basamak ilaçlar maksimum tolere edilebilen doza çıkılmalıdır. Eğere ilaç o hasta için etkili ise ağrıda en az başlangıçtan itibaren %50 azalma beklenmelidir. Tüm birinci basamak ilaçlar için 3 hafta içinde ağrıda biraz iyileşme beklenmelidir. Eğer gözlenmezse tedavi değişimi düşünülebilir.  Eğer hastalar ilk basamak tedaviye yeterince yanıt vermez veya yan etkilerden şikayetçi olursa tedaviyi değiştirmek gerekebilir. Tedavi başka bir birinci basamak ilaç ve/veya ikici basamak ilçalardan biri ile değiştirilebilir. Bu durumda farklı mekanizma üzerinden etkili olan bir ajan seçmek uygun olur. Ya da ek ilaç uygulaması yapılabilir. Ek ilaç uygulamasında tamamlayıcı etki mekanizmaları, muhtemel sinerjiler göz önününde bulundurulmalı ve additif yan etkilerden kaçınılmalıdır (24). Kombinasyon tedavisinde gabapentinin TCA’lar veya opiodler ile kombinasyonu önerilmektedir (Kanıt düzeyi A) (12).

Non-farmakolojik tedaviler

Genellikle girişimsel tedaviler farmakolojik tedaviye yanıt vermeyen ya da yetersiz yanıt veren hastalarda diğer tedavilerle kombine şekillerde kullanılmaktadır. Bu tedavilerin etkinlik ve güvenirliği konusunda yapılmış çalışmalar bulunmakla birlikte önerilerin geçerliliği sınırlıdır (2). 

Sinir stimulasyonu terapileri

Sinir stimulasyon terapileri; transkutanöz elektriksel sinir stimulasyonu (TENS), perkütan elektriksel sinir stimulasyonu (PENS)’u içermektedir. Etki mekanizmalarının spinal kord düzeyinde endojen opioidlerin stimulasyonu ile ağrılı stimulusun iletimini engellemek olabileceği düşünülmektedir (25).

TENS’in en önemli avantajı portable olması ve kolay uygulanabilirliğidir. TENS’in ağrılı diyabetik nöropatide etkinlik ve güvenilirliğinin değerlendirildiği bir meta-analizde 6 haftalık takip sonucunda TENS’in ağrı skorlarında anlamlı azalmaya yol açtığı ve hiçbir yan etkisi gözlenmediği bildirilmiştir. Ancak yapılan çalışmaların hem kısa süreli hem de örnek sayıları küçük çalışmalar olması nedeni ile uzun süreli etkinlik değerlendirilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (25). 

PENS ile elektrotlara bağlı akapunktur benzeri iğnelerle periferik sinirlerin stimulasyonu sağlanmaktadır. PENS’in diabetik nöropatide kullanımı ile ilgili yapılan çalışmalar  hep olumlu sonuçlar vermiştir (26).

Elektriksel spinal kord stimulasyonu epidural aralığa yerleştirilen elektrodlar aracılığı ile dorsal kolon veya sinir köklerinin uyarılması ile gerçekleştirilen bir tekniktir. Torasik spinal korda spinal dinorfin salınımı ile inen inhibitör yolların modülasyonu ile ağrı kontrolünde rol aldığı düşünülmektedir. Bu teknik invaziv bir teknik olmakla beraber birçok medikal tedaviye yanıt vermeyen kronik nöropatili hastalarda denenebilir (27).

            Motor korteks stimulasyonu veya transkranial maneytik stimulasyon da nöropatik ağrı sendromlarında hem araştırma hem de tedavi amaçlı kullanılmaktadır (28).

Akapunktur

Akapunktur ile nöropatik ağrı tedavisinde yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermiştir. Ancak akapunktur ile kör çalışma yürütülmesi problemli olması nedeni ile muhtemel plasebo etkisi de sonuçları etkilemektedir (26).

Nöroşirürjikal ve girişimsel tedavi yaklaşımları

Dorsal rizotomi, spinal dorsal kök giriş bölgesinde lezyon oluşturma, spinotalamik traktotomi, talamotomi, cingulotomi, frontal lobotomi gibi ablatif cerrahi girişimler tanımlanmıştır. Ancak bu prosedürler sinir sistemine daha fazla hasar verebilme olasılığı nedeni ile pek fazla önerilmemektedirler (29). Postherpetik nevralji ve radikülopatili hastalarda epidural blok, postherperik nevralji ve kompleks bölgesel ağrı sendromunda sempatetik sinir blokları seçilmiş,tıbbi tedaviye dirençli hastalarda uygulanabilir. Postherpetik nevralji, ağrılı diabetik nöropati, spinal kord hasarı ve kompleks bölgesel ağrı sendromunda opioid, ziconotid ve lokal anestezikler intratekal verilebilir (2). Zikonotid sistemik analjezikler, ek tedaviler ve intratekal opioidleri içeren diğer tedavilere dirençli, şiddetli kronik ağrı durumlarında intratekal uygulanım için FDA onayı almış nonopioid bir analjeziktir. N-tipi voltaj bağımlı Ca kanal bloke ederek kalsiyum akımını engeller ve nosiseptif afferentlerden nörotransmitter salınımını azaltır (30).

Psikolojik tedaviler

Hastalar kas germe veya relaksasyon egzersizleri gibi çeşitli teknikler kullanarak ağrı yanıtları üzerinde kontrol kurmaya çalışacaktır. Ancak bu yöntem tamamen hastaya bağlı olup, uzmanların görüşü hasta uyumunun çok sınırlı olduğu yönündedir. Grup veya bireysel psikoterapi, günlük egzersiz yöntemleri yararlı olabilir.

Tablo 2

KAYNAKLAR

1. Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain--a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol 2006;2:95-106.

2.Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010;9:807-19.

3.Bridges D, Thompson SW, Rice AS. Mechanisms of neuropathic pain. Br J Anaesth 2001;87:12-26.

4. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. Chronic neuropathic pain: mechanisms, drug targets and measurement. Fundam Clin Pharmacol 2007;21:129-36.

5. Jensen TS, Gottrup H, Sindrup SH, Bach FW. The clinical picture of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001;429:1-11.

6. Dworkin RH. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms. Clin J Pain 2002;18:343-9.

7. Harden RN. Chronic neuropathic pain. Mechanisms, diagnosis, and treatment. Neurologist 2005;11:111-22.

8. Backonja MM, Walk D, Edwards RR, Sehgal N, Moeller-Bertram T, Wasan A et al. Quantitative sensory testing in measurement of neuropathic pain phenomena and other sensory abnormalities. Clin J Pain 2009;25:641-7.

9. Cruccu G, Sommer C, Anand P, Attal N, Baron R, Garcia-Larrea L et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009. Eur J Neurol 2010;17:1010-8.

10.Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron 2006;52:77-92.

11.Zin CS, Nissen LM, Smith MT, O'Callaghan JP, Moore BJ. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. CNS Drugs 2008;22:417-42.

12. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17:1113-e88.

13. Jensen PG, Larson JR. Management of painful diabetic neuropathy. Drugs Aging 2001;18:737-49.

14. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004;110:697-706.

15. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109-18.

16. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, D'Souza DN, Waninger AL, Iyengar S et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005;6:346-56.

17. Wernicke JF, Pritchett YL, D'Souza DN, Waninger A, Tran P, Iyengar S et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006;67:1411-20.

18. Quilici S, Chancellor J, Lothgren M, Simon D, Said G, Le TK et al. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurol 2009;9:6.

19. Jorns TP, Zakrzewska JM. Evidence-based approach to the medical management of trigeminal neuralgia. Br J Neurosurg 2007;21:253-61.

20. Zakrzewska JM, McMillan R. Trigeminal neuralgia: the diagnosis and management of this excruciating and poorly understood facial pain. Postgrad Med J 2011.

21. Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D. Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol 2008;64:274-83.

22. Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, Chen WT, Tseng IJ, Chang HH et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain: a randomized double-blind crossover trial. Neurology 2009;72:1473-8.

23. Collins S, Sigtermans MJ, Dahan A, Zuurmond WW, Perez RS. NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropathic pain. Pain Med 2010;11:1726-42.

24. Argoff CE, Backonja MM, Belgrade MJ, Bennett GJ, Clark MR, Cole BE et al. Consensus guidelines: treatment planning and options. Diabetic peripheral neuropathic pain. Mayo Clin Proc 2006;81:S12-S25.

25. Jin DM, Xu Y, Geng DF, Yan TB. Effect of transcutaneous electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract 2010;89:10-5.

26. Veves A, Backonja M, Malik RA. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med 2008;9:660-74.

27. Leon-Casasola OA. Spinal cord and peripheral nerve stimulation techniques for neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2009;38:S28-S38.

28. Nicolaidis S. Neurosurgical treatments of intractable pain. Metabolism 2010;59 Suppl 1:S27-S31.

29. Basic-Kes V, Zavoreo I, Bosnar-Puretic M, Ivankovic M, Bitunjac M, Govori V et al. Neuropathic pain. Acta Clin Croat 2009;48:359-65.

30. Michiels WB, McGlthlen GL, Platt BJ, Grigsby EJ. Trigeminal neuralgia relief with intrathecal ziconotide. Clin J Pain 2011;27:352-4.

___________________________________________________________________________