SEREBELLAR ATAXİLERDE TEDAVİ
Genetik kökenli serebellar ataksilerde (herediter,non-herediter) henüz kesin ,spesifik bir tedavi seçeneği yoktur. Çalışmalar genetik kökenli ataxilerde tedavi seçeneği ümidi vermektedir. Bazı ilaç seçenekleri olsada daha çok fizyoterapi, denge-yürüme tedavileri, rehabilitasyon teknikleri, konuşma ve uğraşı tedavi seçenekleri daha öncelikli olarak düşünülmektedir ve tedavide multidisipliner yaklaşım önemlidir.
Kalıtsal tedavi edilebilir ataksiler (Tablo 1)
|
Edinsel (sporadik) semptomatik serebellar ataksilerde (toksik, endokrin, malabsorbsiyon, paraneoplastik, inflamatuar, iyatrojenik,enfektif vs) tedavi seçenekleri vardır ve tedavi edilebilir ataksiler grubu içersinde yer alırlar. Dikkatli hikaye alma ve basit laboratuar testleri pek çok semptomatik serebellar ataksileri ekarte edebilir.
Tablo 2. Sporadik serebellar ataxiler
|
I-Toksik
1-alkol
2-ilaçlar: antiepileptikler (fenitoin,valproik asid,karbamazepin)
3-Benzodiazepinler
4-Lityum
5-Antineoplastikler
6-diğer ilaçlar (antidepresanlar, amiodarone, cyclosporine, isoniazid,
metronidazole, nitrofurantoin, procaineamid)
7-ağır metaller(civa, kurşun)
8-Kimyasallar (solventler, pestisid ve herbicidler)
II-Endokrin (hipotirodizm, diyabet)
III- Malabsorbsiyon : Celiac hastalığı (Gluten ataksisi); Vit. Yetmezliğ( Vit B12)
IV- Diğer: Paraneoplastik , demyelinizan hastalıklar,Kr.SSS enfeksiyonu(CJD)
V- İnflamatuar : Whipple Hastalığı, Post-viral/immune ilişkili ataksiler
|
Serebellar ataksilerin nörokimyası komplekstir ve tedavi seçenekleri bu etkene yöneliktir. Gama-amino butirik asit ve glutamat motor kontrolün oluşumuyla ilgili nörotransmiterlerdir. Serebellar fonksiyon ve motor öğrenimde etkili diğer nörotransmitetler serotonin, norepinefrin, asetilkolin, dopamin ve histamindir. Hastaların BOS larında dopamin metaboliti hemovalinik asit düzeyleri düşük bulunmuştur.
Ataksi hastaları tıbbi tedaviye daha duyarlıdırlar bu nedenle tedavide ilaçlarının düşük doz uygulanımı önemlidir.
T E D A V İ S E Ç E N E K L E R İ
Epizodik ataksilerde(EA) tedavi:
Asetazolamid (ACT), karbamazepin (CBZ) ve valproik asit (VA) bazı EA1 tipinde yararlı olabilir. EA2 de fenitoin tedavisi kontendikedir. EA2 li hastaların 2/3 ünde ACT cevabı iyidir, günlük doz 250-1000 mg’dır. Uzun süreli ACT kullanımında yan etki (böbrek taşı vs) ve tedaviye yanıtın azalması bu ilacın kullanımını sınırlamaktadır.
K-kanal blökörü, 4-aminopyridine (4-AP) EA2 de atak sıklığında azalma ve güvenli kullanımına dair yayınlar vardır. 4-AP; 5-10mg 3x1 dozunda önerilmekte, etkili ve iyi tolere edilebilen bir ilaçtır. Yavaş salınımlı formları (Fampyra 10mg, 2x1) tercih edilebilir.En sık yan etki idrar yolu enfeksiyonu,sersemlik,anksiete,sırt ağrısı olup, epilepsi ve trigeminal nevraljili hastalarda kontrendikedir. EA2 segmental distonik hastalarda DBS önerilmektedir.
Friedrich Ataksisi:
İdebenon (coenzym Q10 analoğu-antioksidan) mitokondri işlevini arttırarak reaktif oksijen ürünlerinin yapımını azaltır. Kardiyak, günlük yaşam aktivitesi ve nörolojik semptomlarda iyileşme sağlamaktadır.İlaç için iki doz onaylanmıştır: 45 kg > için 450- 1350 mg/gün, 45kg < için 900mg- 2250 mg/gün. Varenicline (CHANTIX), selektif parsiyel α₁β₂ nikotinik asetil kolin reseptör agonisti, FA de denendi ama intolerans ve güvenlik kaygıları nedeniyle çalışma sonlandırıldı. Amantadin kullanımı bazı hastalarda yararlı olabilir. Amantadin ile ilgili 3 vaka çalışması ve 1 randomize çalışma var.Maksimum doz 300mg/gün.
E-Vit Eksikliği Ataksisi: 800-1500 mg/gün E –vitamini oral kullanımı önerilmektedir.Erken evrede kullanımı ataksi ve semptomlar üzerine etkilidir.
Abetalipoproteinemi (Bassen-Kornzweig Hastalığı): Ailevi bir malabsorbsiyon formu abetalipoproteineimidir . E vitamini ve yağda eriyen vitaminler,A vitamini nöropati ve retinopati semptomlarını azaltmada önerilmektedir.
Serebrotendinöz ksantomatozis: Chenodeoxycholic acid (doğal safra asidi)safra asid sentezini normalize eder ve kolesterol biyosnetezini baskılar, hastalığın stabilizasyonunda ve semptomların azalmasında yardımcıdır, 750mg/gün dozunda kullanımı hastalıkta parsiyel veya total iyileşme sağlar. 2 hafta boyunca ursodeoksikolik asit (oral olarak günde 300 mg) verilmesi serum kolik asit konsantrasyonunun belirgin bir azalma ile sonuçlanmıştır, ancak serum kolestanol düzeylerini değiştirmemiştir (Kımura S et al,1982).Serum kolesterol düzeylerine etkili HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kolesterol düzeylerini azaltır ama kas hasarı ve rabdomyolizis nedeniyle kullanımından sakınılmalıdır.
Otoimmun Celiac hastalığı (Gluten ataksisi): Glutenden fakir diyet, atakside düzelmede yararı sınırlı olabilir.
Refsum Hastalığı : Erken evrede diyet önemlidir. Diyette phytanic asit alımını sınırlama semptomların başlangıcını önlemeye yönelik tedavisidir.Yaşam boyu fitanik (phytanic) asit kısıtlı diyet, yüksek kalorili diyetle kombine edilmelidir. Plazmaferez ve lipid aferezi fitanik asit plazma konsentarsyonunu %60-70 oranında azaltır.
Serebellar Ataksilerde Kullanılan Diğer İlaçlar :
Thyrotropine relasing Hormone(TSH): Japonya’da yapılan çalışmalarda yararlı olduğu belirtilmekte(Sobou et al,1983) dramatik bir etki olmadığı ve geniş kullanımı ile ilgili verileri yoktur.
L-5-hydroxytriptophan (L-5-HTP):Serotonin’in serebellar fonksiyon regülasyonunda rol aldığı düşüncesinden seretonin agonistleri klinikte kullanımı denenmiştir.Çalışmada negatif etkili olduğu bulunmuş ve yan etki profilinin (bulantı, diyare) yüksek olması nedeniyle kesilmiştir.
Buspirone: Selektif serotonin 1A reseptör agonistidir. Çalışmalarda negetaif ve düşük düzey etkisi bildirilmiştir.
Ondansetron: 5-HT3 antagonistidir. Bazı hastalarda yarar sağlamıştır.
Physostigmine :Oral veya transdermal patchler kullanılmış anlamlı bir yararı görülmemiştir.
N-acetylycysteine: antioksidan özelliğe sahip bu ilacın ataksik hastalarda düzelme sağladığı ama kontrollü çalışması olmadığı belirtilmektedir.
Riluzole: Serebellomodulatuar bir ilaç olarak, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü ,40 hastalık bir çalışmada, 100mg/gün dozunda ataksik hastalarda etkin bulunmuştur. Herediter serebellar ataksili hastalarda 8 haftalık ve 12 aylık 50mg/gün dozunda faz 2,3 çalışması vardır.
D-cycloserine: Parsiyel NMDA allosterik agosnisttir.Bir antibiyotik ilaçtır ve günlük dozu 250-500mg/gün dür.Düşük dozlarda iyi tolere edilir.15 hastada 14 günlük 50mg/gün (2x25mg) dozunda uygulanmış ve terapötik etkisi olduğu yayınlanmıştır.
Piracetam: Piracetam (2-oxo-1-pyrrolidine-acetamide) düşük molekül ağırlıklı -aminobutyric acid (GABA) derivesidir ve nootropik bir ajan olarak kullanılmaktadır. 30-60g/gün IV (özel kullanım şeması ile) uygulanımı sonrasında, oral 7.2 g/gün oral doz kullanımı ile semptomlarda düzelme tanımlanmıştır.
Gabapentin: GABAerjik bir ilaç olan gabapentin, 400-1600 mg/ gün dozunda,4 haftalık bir uygulamada,10 hastada (5 kadın,5 erkek) kortikal serebellar atrofili ataksik hastada serebellar bulguları düzeltmede yararlı olduğu yayınlanmıştır.
Coenzym Q10 (CoQ10 = ubiquinone):CoQ10 yetmezliği cerebellar ataksilerde en önemli potasiyel etkenlerden biri olarak tanımlanmıştır. idebenone, decylubiquinone and MitoQ diğer hücresel etkiye sahip quinonlardır. Yapılan çalışmalarda 2400mg/gün (300mg,4x1) yararlı olduğu belirtilmiş ama yapılan çalışmaların sonuçları yayınlanmamış,vaka bazlı yayınlar mevcuttur. 60-700 mg/gün dozu uygulanımı rapor edilmiştir.
Steroid tedavisi: Yüksek doz metilprednizolone ( 30mg/gün) erken çocukluk dönemi tekrarlayan serebellar atatksilerde yararlı olduğunu belirten vaka sunumu vardır. Kronik duyusal ataksilerde tedavi seçeneği olarak düşünülebilir. Ayrıca ataxi anti-GAD antibody ve Hashimoto Ensefalopatisinde tedavide ilk seçenek olarak değerlendirilmelidir.
Levodopa: Terapötik dozlarda Spinoserebellar ataksi tip 2 de düzelme sağladığı belirtilmektedir.
IVIg: Kronik duyusal ataksilerde tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.
DBS: VIM (Talamus’un ventral intermediate nukleusu) yüksek frekans elektrik stimülasyonunun serebellar tremorda azalma yaptığı iki yayınla belirtilmiştir. Deneyel çalışmalarda transkranial direk akım stimülasyonu (tDCS) ve düşük-frekanslı tekrarlayıcı motor kortex uyarımı (LFRM1) ile ilgili ümit verici çalışmalar yapılmaktadır.
Serebellar ataksili hastalarda diğer semptomatik tedavi seçenekleri;
- Spastisite: baclofen,tizanidine,seçilmiş vakalarda botilinium toksini
- Distoni,tremor,bradikineizi: dopaminerjik ve antikolinerjik tedavi
- Hipersalivasyon: antikolinerjik
- İntensiyonel tremor: beta bloker,benzodiazepin,talamik stimülasyon
- Üriner inkontinans: antimuskarinikler
- Nistagmus, Ossilopsia: Gabapentine
- Erektil disfonksiyon: PDE-5 inhibitörleri
Bitkisel tedaviler, akapunktur, magnet tedavisi, biyofeedbeck uygulamaları ataksi üzerine etkisizdirler ve tedavide yerleri yoktur.
LİTERATÜR
- Princple and Practice of Movement Disorders,Chapter 21-Ataxia,Pathophysiology and clinical syndromes., p465-475Second Edition,2011.
- Martha A Nance et al: Ataxia (Clinical summary), www.medlink.com .2013.
- Dürr A. Friedreich’s ataxia:teratment within reach. The Lancet Neurology, Vol1,p370-374,2002.
- Marcuer A,Barbieri G,Perennou D. The assesment and treatment of postural disorders in cerebellar ataxia:A systematic review. Annals of Physical and Rheabilitation Medicine,57 :67-78,2014.
- Sarva H,Shanker V L:Treatment options in degenerative cerebellar ataxia:A systematic review.Movement Disordes Clinical Practice,p 291-298,2014.
- EFNS/ENS Guidelines:Consensus on the diagnosisi and management of chronic ataxias in childhood.Europ journal of Neurology,p 552-562,2014.
- Peverelli L, Naini A, Hirano M, Quinzii CM (2014) Coenzyme Q10 Deficiency and Cerebellar Ataxia. Ann Clin Pathol 2(1): 1011(2014).
- Hirano M,Quinzii CM,DiMauro S: Restoring balance to ataxia with coenzym Q10 deficiency.Journal of the Neurological Sciences 246,11-12,2006.
- Ichikawa K,Kikuchi M,Takesthia S,Nezu A: A case of chronic recurrent cerebellar ataxia responding to steroid therapy.Brain &Develop 31:83-85,2009.
- Manto M,Taib NOB:A novel approach for treating cerebellar ataxias.Medical hypotehesis,71,58-60,2008.
- Kearny M,Orell RW,Fahey M,Pandolfo M: antioksidants and other pharmacological treatments for Friedreich ataxia (Review).The Cochrane Library,2012.
- Vural M, Özekmekçi S,Apaydın H,Altınel A. High dose piracetam is effective on cerebellar ataxia in a patient with cerebellar cortical atrophy.Movement Disorders,18,4,2003.
- Gazulla J,Errea JM,Benavente I,Tordesillas CJ.Treatment of ataxia in cortical cerebellar atrophy with the GABAergic drug gabapentin.Europ Neurol,52:7-11,2004.
- Ristori G, Romano S, Visconti A, Cannoni S, Spadaro M, Frontali M, Pontieri FE, Vanacore N, Salvetti M. Riluzole in cerebellar ataxia: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Neurology. 2010 Mar 9;74(10):839-45...
- Ogawa M,Shigeto H,Yamamato T,Oya Y,Wada K,Nishikawa T,Kawai M: D-cycloserine fort he treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration.Jour of Neurological Sciences,Vol.210,1-2,p53-56,2003.
